Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente, Sinónimos, Historia, Causas/Descripción, Síntomas, Neuropatología, Diagnóstico, Epidemiología, Tratamiento

Leucoencefalopatía con sustancia blanca evanescente es una enfermedad neurológica autosómica recesiva. La causa de la enfermedad son las mutaciones en cualquiera de los 5 genes que codifican subunidades del factor de iniciación de la traducción FEI-2B: EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, o EIF2B5. Esta enfermedad pertenece a una familia de condiciones llamadas las leucodistrofias.

Sinónimos

  • ataxia infantil con hypomyelinization sistema nervioso central; CACH
  • desaparición leucodistrofia sustancia blanca
  • Cree leucoencefalopatía; CLE
  • desaparición leucodistrofia sustancia blanca con insuficiencia ovárica, incluidos
  • ovarioleukodystrophy, incluido
  • myelinopathia centralis diffusa

Historia

La primera vez que esta enfermedad fue documentada fue en 1962 cuando Eickle estudió una mujer de 36 años. Sus primeros síntomas, las dificultades de la marcha y la amenorrea secundaria, se produjo cuando tenía 31 años. A lo largo de la duración de su vida, ella experimentó episodios crónicos con amplio deterioro de su cerebro después de un trauma físico menor. Después de la muerte, la autopsia se realizó en la que la materia blanca cerebral aparece dispersa áreas quísticas. Estas áreas fueron rodeados por una densa red de oligodendrocitos en la que se encontraron sólo astrocitos fibrilares leves y lípidos sudanofílicas escasos.

Como pasaron los años, se documentaron más las cuentas de pacientes similares con síntomas similares, pero nadie se clasifican todas las cuentas que la misma enfermedad. No fue sino hasta 1993-94 cuando el Dr. Hanefeld y el doctor Schiffmann y sus colegas identificaron la enfermedad como inicio en la infancia leucoencefalopatía progresiva. Se determinó que era autosómica recesiva. Ellos también vieron que el trauma en la cabeza fue un detonante para el inicio de la VWM. El factor clave que permite que se conecten juntos estos pacientes era los resultados de la espectroscopía de resonancia magnética en el que las señales normales de la materia blanca se habían ido y a menudo se sustituye con resonancias indicativos de lactato y glucosa. Se determinó que la causa fue hipomielinización. Fue en 1997-1998 cuando el nombre de sustancia blanca evanescente llegó a ser. Dr. van der Knaap y sus colegas vieron las mismas características en otro grupo de pacientes, pero estos pacientes también manifestaron infecciones fibrile. El Dr. van der Knaap utiliza resonancia magnética, así como la espectroscopia de resonancia magnética y se determinó que la degeneración quística en curso de la sustancia blanca cerebral y rarefacción materia fue más descriptiva de la enfermedad en lugar de hipomielinización y propone el nombre de sustancia blanca evanescente. El nombre propuesto por el doctor Schiffmann en 1994, ataxia infantil con hipomielinización central es otro nombre comúnmente aceptado.

Causas/Descripción

VWM es una leucodistrofia que tiene anomalías bioquímicas únicas. Una característica única de VWM es que sólo los oligodendrocitos y astrocitos se ven afectadas negativamente, mientras que otras células gliales y las neuronas no parecen verse afectados. Esta es la pregunta central detrás de VWM. Los verdaderos motivos de este comportamiento son desconocidos ya que las células se encuentran en el cerebro y rara vez han sido estudiados. Sin embargo, existe una teoría generalmente aceptada por la mayoría de expertos en el campo. La característica principal de estas células es el hecho de que sintetizan una gran cantidad de proteínas. Estas células producen una gran cantidad de proteínas a partir de una pequeña cantidad de precursores y así están trabajando constantemente y en un plazo razonable de estrés. Así que con una mutación en eIF2B, un ligero aumento en la cantidad de estrés que estas células se producen encuentran, haciéndolos más susceptibles al fracaso debido a la tensión. La gran cantidad de oligodendrocitos que muestran características apoptóticas y apoptóticas expresan proteínas sugiere la reducción de número de células en las primeras etapas de la enfermedad. La insuficiencia ovárica prematura también se ha asociado con la disminución de la materia blanca. Sin embargo a través de un estudio intensivo, se determinó que aun cuando una persona tiene insuficiencia ovárica prematura, que no necesariamente tienen VWM.

papel eIF2Bs

eIF2B es el factor de intercambio de guanina-nucleótido para eIF2, y se compone de 5 subunidades. La subunidad mayor, EIF2B5 contiene la mayoría de las mutaciones de VWM. eIF2B es un complejo que está muy involucrado en la regulación de la traducción de ARNm en proteínas. eIF2B es esencial para el intercambio de difosfato de guanosina de guanosina-5'-trifosfato en la iniciación de la traducción a través de eIF2, porque eIF2 se regenera a través de este intercambio. Una disminución en la actividad eIF2B se ha correlacionado con la aparición de la VWM. Un factor común entre los pacientes VWM es mutaciones en las cinco subunidades de eIF2B, expresadas en más del 60% de los pacientes. Estas mutaciones conducen a la disminución de la actividad de eIF2B. La mutación más común es R113H, que es la mutación de histidina a arginina. La forma homocigota de la mutación es la forma menos severa. Esta mutación también se ha documentado en los roedores, pero no adquirir VWM, mientras que lo hacen los humanos. Otra mutación G584A común se encuentra en la EIF2B5 subunidad. Una correlación con el estrés también se ha hecho, como eIF2B juega un papel central en la gestión del estrés - es esencial en la síntesis de proteínas regulación a la baja en diferentes condiciones de estrés - y los pacientes VWM son altamente sensibles al estrés. Proteína eIF2B existe en todas las células, y si esta proteína se reduce lo suficiente la célula se verá afectada negativamente, y si se reduce a cero, la célula morirá. En las células afectadas, la proteína se reduce a aproximadamente 50%, que es aceptable para la funcionalidad en la mayoría de las células, pero no en las células gliales, ya que sintetizan una gran cantidad de proteínas y necesitan constantemente como muchas proteínas funcionando dentro de ellos como sea posible. Esto reduciría la línea de base de la cantidad de estrés una célula puede manejar, y por lo tanto en un entorno estresado, tendría efectos perjudiciales sobre estas células. Las mutaciones en tres de las subunidades de eIF2B se ha visto tanto en VWM y la insuficiencia ovárica prematura. La población del Cree de América del Norte también se ha encontrado que tienen una mutación distintiva, R195H, que puede conducir a VWM. Todos los pacientes que han sido estudiados sólo tienen una mutación presente en el gen, causando el eIF2B a aún esté activa, lo que conduce a VWM. Si se han producido dos mutaciones, entonces la actividad eIF2B sería detenido por el cuerpo.

Síntomas

El inicio se produce por lo general en la infancia, se han encontrado sin embargo, algunos casos de adultos. Por lo general, los médicos buscan los síntomas en los niños. Los síntomas incluyen ataxia cerebelosa, espasticidad, atrofia óptica, la epilepsia, la pérdida de la función motora, irritabilidad, vómitos, coma e incluso la fiebre ha estado ligada a VWM. Los trastornos neurológicos y síntomas que se producen con la VWM no son específicos de los países, que son los mismos en todo el mundo. Anormalidades neurológicas pueden no estar siempre presente en los que sufren la aparición en la edad adulta.

Neuropatología

VWM tiene un efecto mayor en el cerebro. En la autopsia, el efecto completo de VWM se ha documentado. La materia gris se mantiene normal en todas sus características, mientras que la materia blanca cambios de textura, convirtiéndose suave y gelatinosa. La rarefacción de la sustancia blanca se ve a través de microscopía de luz y el pequeño número de axones y U-fibras que se vieron afectados también puede ser visto. Numerosas pequeñas cavidades en la materia blanca también son evidentes. La característica clave que establece VWM aparte de las otras leucodistrofias es la presencia de oligodendrocitos espumosas. Los oligodendrocitos espumosos suelen haber aumentado estructuras citoplasmáticas, un mayor número de mitocondrias irregular y una mayor tasa de apoptosis. Astrocitos de forma anormal con infecciones fibrile son muy frecuentes en todo los capilares en el cerebro. Extrañamente, los astrocitos son más afectadas que los oligodendrocitos, hay incluso una reducción de los progenitores de astrocitos, pero los axones permanecen relativamente ilesos.

Diagnóstico

Más diagnóstico se presenta en los primeros años de la vida de alrededor de 2 a 6 años de edad. Se han dado casos en los que la aparición y el diagnóstico se han producido hasta altas horas de la edad adulta. Aquellos con inicio en este momento tienen signos diferentes, en particular la falta de deterioro cognitivo. En general, la detección de formas adultas de VWM es difícil, ya que la RM no era una herramienta común cuando se hizo el diagnóstico. Los síntomas más comunes a tener en cuenta incluyen deterioro crónico neurológico progresivo con ataxia cerebelosa, espasticidad, deterioro mental, disminución de la visión, la epilepsia leve, deterioro rápido e infecciones fibrile tras un traumatismo craneal o miedo, pérdida de funciones motoras, irritabilidad, vómitos, e incluso coma. Los que entran en coma, si no salen generalmente mueren a los pocos años. El diagnóstico puede ser difícil si el médico no toma una resonancia magnética.

Caso clínico en el diagnóstico de la edad adulta VWM

El individuo fue examinado a los 32 años, pero él dijo que él comenzó señalando diferencias 5 años antes. Se dio cuenta de la impotencia sexual, aislamiento social, la agresión y la tristeza inexplicable, pérdida de motivación, risas inertes, alucinaciones auditivas, inserción del pensamiento, alucinaciones, e imperativo comentarios. Mostró deficiencias físicas muy mínimas, comúnmente visto en la infancia inicios. Sin embargo, la resonancia magnética mostraron signos característicos de la enfermedad de VWM.

MRI

La resonancia magnética de los pacientes con VWM muestra una leucodistrofia bien definida. Estos reversión pantalla imágenes de resonancia magnética de intensidad de la señal de la sustancia blanca del cerebro. Secuencias de recuperación y los agujeros en la sustancia blanca también son visibles. Con el tiempo, la resonancia magnética es excelente en la que muestra la degeneración quística y rarefacción de la materia blanca, ya que se sustituye por el líquido. Para mostrar este cambio, que muestra la sustancia blanca como una señal de alto, la densidad de protones, y las imágenes de recuperación de inversión atenuada fluidos son el mejor enfoque. T2 también muestra el líquido cefalorraquídeo y la materia blanca enrarecida/quística. Para ver el resto del tejido y obtener una perspectiva sobre el daño hecho, la densidad de protones y FLAIR imágenes son ideales, ya que muestran que irradia patrones de franjas en la sustancia blanca degenerando. A falta de imágenes de resonancia magnética es su ineficacia y la dificultad en la interpretación de los niños ya que el cerebro no se ha desarrollado todavía plenamente. Aunque algunos patrones y signos pueden ser visibles, todavía es difícil de diagnosticar concluyente. Esto a menudo conduce a un mal diagnóstico en los niños en particular si los resultados de la resonancia en los patrones equívocos o debido al alto contenido de agua en el cerebro de los bebés. La forma más fácil de solucionar este problema es un seguimiento de la RM en las siguientes semanas. Un aspecto potencialmente similar de resonancia magnética con anomalías de la materia blanca y los cambios quísticos puede ser visto en algunos pacientes con hipomelanosis de Ito, algunas formas de Enfermedad de Lowe, o algunas de las mucopolisacaridosis.

Diagnóstico erróneo común

A menudo con VWM, la falta de conocimiento de la enfermedad provoca un mal diagnóstico de los médicos. Como VWM es un miembro de la gran grupo de síndromes leucodistrofia, a menudo se diagnostica erróneamente como otro tipo tales como leucodistrofia metacromática. Más a menudo que no, simplemente se clasifica como una leucodistrofia no específica. Las características de la autopsia del cerebro son a menudo muy similar a la esclerosis difusa atípicos, tales como la presencia de astrocitos fibrilares y lípidos sudanofílicas escasos. Enfermedad VWM inicio en el adulto puede presentar con la psicosis y puede ser difícil de diferenciar de la esquizofrenia. Diagnósticos erróneos comunes de malinterpretar el MRI incluyen asfixia, infecciones congénitas, enfermedades metabólicas.

La esclerosis múltiple es a menudo un mal diagnóstico, pero sólo en los niños, debido a sus características neurológicas, el inicio en los primeros años, y anormalidades de MRI. Sin embargo, hay muchas diferencias entre las dos enfermedades. Las células gliales expresan una pérdida de la mielina. Esta pérdida de la mielina es diferente del que se observa en otras enfermedades en las que se produce hipomielinización. En VWM, las células no producen las cantidades normales, mientras que las enfermedades como la esclerosis múltiple, las cantidades normales de las células se deterioran. También, con la EM, la desmielinización se produce debido a la inflamación, lo cual no es el caso en VWM. Diferencias celulares incluyen una menor penetración de los macrófagos y microglia, así como la falta de células T y células B en VWM. Finalmente, los pacientes con EM tienen desmielinización generalizada, pero los que tienen VWM sólo expresan desmielinización en un área localizada.

Epidemiología

Se realizaron pruebas patológicos y bioquímicos extensas, sin embargo se encontró la causa mediante el estudio de una pequeña población en la que se encontraron mutaciones en el gen eIF2B. No hay estudios sistémicos efectivos han realizado estudios para determinar la incidencia en todo el mundo, pero a través de los estudios realizados hasta el momento, parece ser más frecuente en la población blanca. VWM parece tener un menor número de casos en el Medio Oriente y Turquía aún no ha tenido un caso reportado. Su prevalencia sólo está limitada por la capacidad de los médicos para identificar la enfermedad. A partir de 2006, más de 200 personas se han identificado con la VWM, muchos de los cuales fueron diagnosticados inicialmente con una leucodistrofia sin clasificar.

Tratamiento

No existen tratamientos reales, sólo las precauciones que se pueden tomar, principalmente para reducir el traumatismo en la cabeza y evitar el estrés fisiológico. La melatonina se ha demostrado que proporcionan rasgos citoprotectores a las células gliales expuestas a factores estresantes tales como la excitotoxicidad y estrés oxidativo. Estos factores de estrés son perjudiciales para las células con una reducción de la actividad genética de eIF2B proteína. Sin embargo, la investigación de conectar estas ideas no se han realizado todavía.

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